谭俊教授在International Journal of Biological Sciences发表对COVID-19预防和治疗多肽药物的新方案

严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)导致2019冠状病毒病(COVID-19)，导致全球社会经济迅速中断，并给医疗保障带来严重负担。

SARS-CoV-2是一种RNA病毒，含有刺突糖蛋白(S蛋白)、膜、包膜和核衣壳四种结构成分。SARS-CoV-2借助其包膜上的S蛋白附着在宿主细胞上。冠状病毒S蛋白由两个亚单位S1和S2组成。S1亚基包含受体结合域(RBD)，使病毒能够附着在宿主细胞上的血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体上。S2亚基在跨膜丝氨酸蛋白酶2 (TMPRSS2)和furin的帮助下，负责病毒与宿主细胞膜的融合。S蛋白是目前候选疫苗或抗病毒药物最重要的靶点，因为它介导病毒附着和侵入宿主细胞，是中和抗体反应的靶点。然而，疫苗具有很大的局限性，其对于病毒扩散至关重要的上呼吸道保护能力不足，免疫人群一样可以被感染，并在感染后很可能同样具有高度传染性性。同时，由于潜在的抗体依赖增强(ADE)和新的spike突变体诱导的中和损失或抗体抵抗，安全性问题仍然存在。

ACE2，是一种位于多种细胞外表面的酶，是SARS-CoV-2的S蛋白与之结合的主要宿主细胞靶点。尽管有S蛋白靶向中和抗体和纳米抗体，ACE2靶向药物，包括药理小分子化合物、多肽和蛋白质，已被提出可抑制SARS-CoV-2与ACE2的相互作用。重组SARS-CoV-2 RBD蛋白也被报道可以抑制SARS-CoV-2与ACE2的结合和附着，从而抑制SARS-CoV-2入侵宿主细胞。但值得注意的是，SARS-CoV spike注射可加重小鼠肺损伤，通过抑制肾素-血管紧张素通路，依赖ACE2的表达减轻肺损伤.因此，在SARS-CoV或SARS-CoV-2的发病机制中，ACE2不仅是病毒的进入受体，也是防止肺损伤的保护器。特异性抑制ACE2而不抑制ACE2活性的保护性药物应该是一种安全有效的对抗SARS-CoV-2感染的方法。

在本研究中，我们设计了一系列具有ACE2保护或S蛋白中和活性的多肽。分子对接发现，在这些肽中，ACE2保护肽(AYp28)和S蛋白中和肽(AYn1)与它们的靶向分子表现出更强的结合亲和力，这在体外细胞和非细胞实验中得到了进一步证实。另外，无论是单独还是联合使用，这两种多肽都可以阻止SARS-CoV-2-S假病毒入侵ACE2过表达的HEK293T细胞(HEK293T/hACE2)。此外，鼻内接种AYn1和AYp28混合物能有效抑制假病毒入侵hACE2转基因小鼠。更重要的是，在经过多肽处理的细胞和小鼠中未观察到明显的毒性。ACE2保护肽AYp28对ACE2将血管紧张素II转化为血管紧张素1-7的功能无影响。文章提出联合AYp28保护肽和AYn1中和肽的鸡尾酒疗法可以作为一种安全有效的SARS-CoV-2治疗方案

图1. AYn1中和肽与AYp28保护肽对COVID 19的预防和治疗方

本研究已发表Jiang C, Song L, Zhifeng L, Qinmin T, Ling Mo, et al. Inhibition of SARS-CoV-2 Pseudovirus invasion by ACE2 protecting and Spike neutralizing peptides: An alternative approach to COVID19 prevention and therapy. 2021; 17(11): 2957-2969. doi: 10.7150/ijbs.61476,博士生陈江和李崧教授为共同第一作者，谭俊教授为共同通讯作者。该项目得到了贵州医科大学高级人才基金（编号YJ19017和HY2020）、国家重点科技研发五年计划（编号：4008 (2019)）和贵州省卫生委员会（编号：WT19006）的资助。