区域性高发性疾病发病机制研究

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区域性高发性疾病发病机制研究

在区域性高发病发病机制研究中,实验室针对贵州省人群老年性痴呆、肿瘤、肾病糖尿病、慢性乙型肝炎等进行分子发病机制研究,取得了明显的研究成效。

1.     老年性痴呆研究:

阿尔茨海默氏病(AD)是痴呆性疾病疾病中最常见的类型,是一种以认知功能和记忆力缓慢进行性丧失为特征的神经退变性疾病;血管性痴呆(VD)是指由于各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损坏综合征,多年来,课题组采用ADVD患者大脑组织和血液标本、实验动物及细胞模型等作为综合性研究对象,研究神经型尼古丁受体、氧化应激、生物膜性脂质结构、神经突触蛋白、神经元线粒体损伤、神经元凋亡和炎症介质等方面的改变,并应用中草药进行干预。研究结果对阐明AD的分子发病机制和对临床防治提供理论依据有重要意义,研究水平处于国际同类先进行列。主要研究成果如下:

  1)提出在ADVD发病中,胆碱能受体水平表达低下是其智力损伤的主要原因:

有关神经型尼古丁受体在 AD 患者脑组织、血液、及实验动物和细胞模型中的表达及受体在VD实验动物和细胞模型中的表达研究结果发现,在各研究样本中神经型尼古丁受体水平明显下降,其下降程度与学习记忆能力缺损程度成正相关,提出受体水平表达低下是其智力损伤的主要原因。同时有关胆碱酯酶在 AD VD患者血浆、实验动物和细胞模型中的活性改变结果表明:老年痴呆模型动物脑组织中的乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)的活性升高,而血浆中的AChEBuChE的活性降低,表明老年痴呆动物模型中的胆碱酯酶活性异常,可能在 AD VD的发病机制中有重要作用。这些研究结果进一步说明胆碱能系统的变化是老年性痴呆发病机制中的关键机制之一。

2)淀粉样肽在AD发病机制中的作用及胆碱能受体的神经保护作用研究:

通过对β-淀粉样蛋白对 AD 脑突触功能的影响研究结果表明表明突触功能的损伤与大鼠学习记忆能力降低有一定的关系,通过损伤突触功能而在 AD 的发病中起着重要的作用。另外,上调 SH-SY5Y 细胞 α7 nAChR 水平能够使细胞突触相关蛋白水平升高,而降低 SH-SY5Y 细胞 α7 nAChR 水平会抑制细胞突触蛋白水平;同时 α7 nAChR 受体水平的增加能够对抗对突触的损伤,降低 α7 nAChR 水平使对细胞突触的毒性作用增强及突触损伤情况更严重。这可能提示了 α7 nAChR 与细胞突触密切相关,并且 α7 nAChR 的增加可对诱导神经细胞的突触损伤有一定的保护作用,进一步说明 α7 nAChR 在阿尔茨海默病的发病中起着重要作用。

3)致凋亡因子参与 AD 脑内神经元凋亡的发生:

对尸解后AD患者大脑脑组织的研究结果表明,AD患者脑组织中致凋亡因子蛋白水平有不同程度的升高,其中以海马、内嗅皮质和颞叶皮质区域尤为明显,可能是对AD脑组织中升高的自由基环境的代偿反应;AD患者脑组织细胞核内的致凋亡因子蛋白水平明显升高,而且致凋亡因子蛋白与 AD 脑组织中的神经细胞内神经原纤维缠结关系密切;这些结果表明由致凋亡因子介导了AD脑内神经元凋亡的发生。

4AD患者脑组织和细胞模型中氧化应激和生物膜性脂质改变及其对尼古丁受体的影响:

β-淀粉样蛋白能诱导细胞氧化应激水平升高,细胞膜脂质水平的变化,说明胆碱能受体水平的降低可能β-淀粉样蛋白诱导的细胞氧化应激增强有关,氧化应激在AD发病过程中起着重要的作用。

(5) 线粒体损伤及相关通路改变在血管性痴呆发病机制中的作用:

研究发现VaD大鼠模型线粒体融合蛋白2 (Mitofusion 2MFN2)及线粒体分裂蛋白1 (Fission 1FIS1)表达明显增高,NF-κBp65COX-2Caspase-3蛋白表达也明显高于假手术组;氧糖剥夺培养的SH-SY5Y细胞线粒体膜电位下降,细胞凋亡增加,其线粒体损伤可能与NF-κBp65COX-2Caspase-3信号通路有关。

  本研究方向学术带头人为禹文峰教授,主要研究者有肖雁教授、官志忠教授、齐晓岚教授。近年来承担课题资助10余项,其中教育部创新团队发展计划1项,国家自然科学基金6项,教育部科学研究项目1项,贵州省科技厅重大专项1项。科研总经费2000余万元。获贵州省科技进步一等奖1项、三等奖1项、贵阳市科学技术进步一等奖1项;发表科研论文120余篇,SCI收录20余篇;培养博士研究生12名,已毕业10名(其中2人获贵州医科大学优秀博士论文一等奖),培养硕士研究生21名,已毕业14名。4人获贵州省优秀硕士毕业论文奖、多人次获贵州医科大学优秀硕士论文一、二、三等奖。

2. 肿瘤分子发病机制研究:

幽门螺杆菌(H.pylori)感染是胃癌最重要的始发因素,感染全球一半以上的人口,大约有1-3%的感染人群最终发生胃癌,已被世界卫生组织列为人类胃癌的类致癌因子。H.pylori通过将其毒力因子CagA注入胃上皮细胞并模拟细胞内信号蛋白,参与胃癌的发生发展,但其分子机制尚不完全清楚,尤其是感染中国人群的H.pylori东亚株引起胃癌高发的分子机制研究尚属空白。而肺癌在全球和中国都是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其RNA转录组中非编码RNA的研究也是目前的研究热点。

手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗是目前治疗癌症的主要方法。虽然这些治疗的患者在初期都有一定的疗效,但最后多数患者都产生治疗耐受。而肿瘤治疗耐受限制了它们的疗效,还引起治疗后肿瘤复发。因此,肿瘤治疗耐受是当今肿瘤研究领域的重点课题之一。因此,近年来,研究组从高发肿瘤的发病机制及治疗耐受机制两个方面进行了多水平的研究,取得主要研究成果如下:

1)幽门螺杆菌(H.pylori)感染引起胃癌的发病机制:

成功用H.pylori感染蒙古沙鼠获得了胃癌动物模型;建立了H.pylori临床菌株库及胃癌组织标本库。对H.pylori的毒力因子CagA的结构、功能及全基因序列进行了深入研究,找到H.pylori东亚株和西方株中CagA基因结构差异及SNP位点,发现CagA能激活多条信号通路增强促生长因子的表达,诱导多种物质代谢及糖代谢基因启动子区低甲基化,并证实这些机制参与了胃癌的发生发展。

2)胃泌素在胃癌发生发展中的作用:

发现CagA通过ERK/MAPKJAK/STAT信号通路增强胃泌素基因启动子的转录活性,上调胃泌素基因的表达,而胃泌素能促进胃癌细胞在体内、外的生长、迁移、侵袭和转移。

3)肿瘤治疗耐受的分子机制:

发现肿瘤细胞、肿瘤微环境和宿主免疫系统之间的相互作用导致了肿瘤的治疗耐受,该研究为打破肿瘤治疗耐受提供了新靶点和新的联合治疗策略。

本研究方向主要研究人员为周建奖教授、张启芳教授、谢渊教授,并与医学诺贝尔获得者被誉为幽门螺杆菌之父的澳大利亚科学家巴里·马歇尔教授有密切合作,共同获得贵州省科技厅的重大项目资助。共获得国家自然科学基金资助项目7项、贵州省各类省级科研项目15余项、贵州省教育厅创新团队1项。获贵州省科学技术进步三等奖2项,贵州医学科技奖二等奖2项;培养硕士研究生20余名;以第一作者和通讯作者发表科学论文80余篇, 其中SCI收录22篇,包括在Blood发表文章1篇。

3. 糖尿病肾病研究

糖尿病(DM)是一组以高血糖为特征的代谢性疾病,2015年国际糖尿病联盟(IDF)报道,全球糖尿病患者总数为4.15亿,预计到2040年增至6.42亿,而中国高居全球糖尿病发病和死亡人数之首。临床上大约有30%的糖尿病患者并发糖尿病肾病(DN)。DN发病隐匿,早期不易被发现,出现症状时肾脏的病变已经不可逆转,最终将发展为终末期肾衰竭。由于DM发病率逐年增高,DN肾衰竭已成为透析和肾移植的主要原因之一。然而,DN发病机制至今尚未完全阐明,且缺乏有效的治疗药物,因此,尽快阐明DN致肾纤维化的发病机制,寻找有效预防和治疗措施,对于DN的防治刻不容缓。

一直以来,实验室以1型和2型糖尿病动物模型和体外培育的肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞为主要研究对象,对DN发病过程中某些肾纤维化正、负调节因子表达的动态变化及其与肾脏纤维化发生的关系进行了研究,并观察了胰岛素控制血糖和某些药物防治DN的效应机制,取得了以下成果:

   1. 首次在国内外提出糖尿病肾病纤维化的进展与其相关的正性调节因子和负性调节因子的失衡相关。对负调节细胞因子如BMP-7SnoNPTEN的深入研究发现,在DN的发生发展过程中,正负调节机制的失衡、负调节因素对正调节因素的抑制作用减弱是其关键机制之一。过表达SnoN可抑制高糖诱导的肾小管间质纤维化的发生发展。

2. 同时研究了TGF-β1/SmadPKCαp38MAPK等多条信号传导通路在DN纤维化发生发展中的作用机制。糖尿病状态可促进转化生长因子β1TGF-β1)生成而间接促进FN生成和沉积,激活丝裂原活化蛋白激酶1/3MAPK1/3)信号通路而使骨调素(OPN)的表达增多,促进单个核细胞在肾小管间质浸润和FN沉积,从而在糖尿病肾病(DN)的发生、发展中发挥重要作用。糖尿病状态还可诱导P-选择素、巨噬细胞趋化蛋白1MCP-1)的表达及纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)、周期素D1CyclinD1)、p38MAPK表达,抑制P53生成,参与DN的发病机制。

   3. 进行了胰岛素和自行研制的中药丹芪合剂对大鼠DN肾纤维化的干预研究,证实了机制研究结果,并在国内外首次提出了降糖和中药丹芪合剂干预后改善高糖诱导肾脏纤维化的机制及报道了高糖和阿魏酸钠对肾小球系膜细胞信号分子p38MAPK的调节作用。

4. 观察了生芪消渴胶囊及其有效成分对TGF-β1/Smads等信号通路的影响,发现其通过下调致纤维化正调节因子TGF-β1Smad3 Smurf2和上调抗纤维化负调节因子SnoNSmad7等的表达而发挥抗纤维化效应,减轻或延缓了糖尿病肾纤维化的发生发展,进一步阐明了生芪消渴胶囊防治糖尿病肾病的具体作用环节和机制,并探讨了其多靶点协同效应。项目开展了生芪消渴胶囊的质量标准提升研究,建立了高于原国家标准的企业内控标准。

本研究方向主要研究人员有郭兵教授、杨勤教授、陆德琴教授。近年来,共获得国家自然科学基金资助项目5项,贵州省各类省级科研项目10余项,贵州省科技厅及教育厅创新团队各1项。获贵州省科学技术进步二等奖3项,贵州医学科技奖二等奖2项;培养博、硕士研究生10余名;发表科学论文60余篇,SCI收录近10篇。

4. 慢性乙型肝炎研究

乙型肝炎病毒(HBV)感染是导致慢性乙型肝炎、肝硬化和肝细胞癌的重要原因,全世界每年约有75万人死于HBV感染相关的肝脏疾病。中国是乙型肝炎的高流行区,其中25%以上的携带者将发展为慢性肝炎,并可能进展为肝硬化和肝癌。HBV感染的临床表现多样而复杂,乙肝患者的发病、发展、治疗及预后亦因人而异,除了与病毒因素(病毒含量、基因型等)、环境因素(如暴露人群的整体卫生状况、疫苗接种状况等)有关,还与宿主的遗传因素有关。在乙肝的发生、发展过程中,宿主本身对HBV感染的遗传易感性在HBV感染发病和疾病进展方面都发挥重要作用;而免疫遗传因素,即宿主的抗病毒免疫相关基因的多态性在很大程度上决定了其感染HBV后的病情进展及结局,因此,研究乙肝宿主遗传易感性以及免疫遗传因素等对乙肝的认识、风险预测、新药筛选及相关治疗具有十分重要的意义。

本研究团队对贵州省部分地区少数民族的HBV感染率进行了流行病学调查;获得部分地区少数民族乙肝流行病学数据后,在排除环境、生活方式等影响的基础上,系统地探讨贵州部分少数民族人群的宿主遗传因素在HBV感染中的作用,对贵州世居少数民族(以苗族、布依族、水族、侗族、彝族、瑶族、汉族为主)人群HBV感染相关的易感或拮抗基因——白细胞介素-10IL-10)、雌激素受体αESRα)、趋化因子受体5CCR5)、趋化因子(RANTES)及白细胞抗原(HLA)等多基因的多个SNPSTR位点多态性进行检测,获得相关基因位点在贵州多个世居少数民族和汉族人群中的多态分布情况,并获得上述HBV易感和拮抗基因的基因型与乙肝表型的相关性数据,进一步了解HBV的易感和拮抗基因,开展贵州少数民族HBV易感群体疾病易感基因的识别和鉴定。相关研究结果为贵州少数民族基因多态性数据库的建立提供相关数据,进而为民族地区少数民族乙肝患者发病机制提供有益的参考,为进一步研究乙肝的宿主遗传易感基因和拮抗基因奠定基础,其中研究结果检测乙肝感染相关基因STR位点的方法、试剂盒及应用申请并获批了国家发明专利。

本研究方向主要研究人员有单可人教授、何燕教授、黄文涌教授等,获国家科技部支撑计划课题子课题1项,贵州省科技项目10余项,发表论文20余篇。

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