地方病分子发病机制及防治

当前位置: 首页 >> 科研队伍 >> 地方病分子发病机制及防治

 

地方病发病机制及防治研究

   选项依据:主要进行地方性氟中毒(简称地氟病)的研究。地氟病是危害人类身体健康的疾病,国际上目前仍有20多个国家存在地氟病,中国和印度是世界上地氟病区最广、病情最重的国家。地氟病有饮水型、燃煤污染型和饮茶型三类。全国多数省(区、市)均有流行病区,受影响人口为1.16亿,有氟斑牙患者3950万,氟骨症患者288万。贵州省有世界上人口最多、病区最集中的燃煤型地氟病重病区,全省88个县市中地氟病流行县占37个,病区受影响人口达1900万人,其中氟斑牙患者1000万余人,氟骨症患者100万人。燃煤污染型地方病区居民长期在室内使用无排烟道的土炉灶燃烧含氟量较高的煤,用于取暖、烘烤粮食菜类等,导致人体摄入过量的氟而引起氟斑牙、氟骨症及全身多个器官损伤。目前国家实施改良炉灶及健康教育等综合治理后,地氟病得到较好的控制。但是,由于发病机制不十分清楚、早期诊断不明确、治疗药物研究不理想、防治后健康效果评价机制不完善等,病区患者仍然处于病痛之中。

(一)地方病分子发病机制及防治研究

主要进行地方性氟中毒的研究。积极探索地氟病分子损害机制,提出氧化应激水平升高是地方性(慢性)氟中毒全身损害的主要发病机制,得到国内外氟研究领域专家的高度认可;寻找到与地氟病早期诊断相关有效指标;建立了地氟病影像学诊断方法及评价指标;根据贵州地区燃煤污染型地方性氟中毒氟斑牙的高发病情况,建立了树脂修复(微创)、烤瓷修复(美观)的氟斑牙的适宜治疗技术;同时建立了有效的氟骨症治疗技术;找到早期诊断指标及有效治疗方法,形成了地氟病综合性防治的长效机制和可持续发展干预模式,以及一套有效的地氟病健康教育适宜技术。具体体现在以下方面。

1. 慢性氟中毒全身性损害的发病机制及早期诊断标准的研究

获得大量研究依据,指明氧化应激水平升高是地方性(慢性)氟中毒全身损害的主要发病机制,得到国内外氟研究领域的高度认可,对指导治疗氟中毒药物开发有重要作用。

选择燃煤污染型地方性氟中毒患者、燃煤型及饮水型实验动物、以及体外培养细胞,测定其血液或经氟处理的培养细胞中氧化应激水平方面的改变;研究蛋白聚糖,特别是硫酸软骨素蛋白聚糖与氟中毒的关系、与各种生物大分子相互作用;研究这些改变因素与氟中毒程度和摄氟量的关系;研究地氟病 DNA 修复基因 mRNA 及甲基化水平研究,内质网应激线粒体细胞凋亡途径在氟中毒导致的 HepG2 细胞凋亡机制中的作用;结合血、尿及其它非创伤性检查寻找地氟病早期诊断的生物标志物。

通过大量的测定和筛查,初步选出可能用于地方性(慢性)氟中毒诊断的潜在指标,包括尿氟含量、骨代谢相关生化指标(如血清骨形成蛋白-23、骨代谢标志物N-端肽)、机体氧化应激相关指标(如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、8-羟化脱氧鸟苷)等。,对氟中毒病区人群调查和体检,采集病区人群(含儿童和成人)的血液、尿样,分别检测上述三方面的若干指标,经比较筛选出可反映机体氟过载而尚无明显病理变化阶段的检测指标,组建氟中毒早期诊断体系。包括:

1)血清氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)8-羟化脱氧鸟苷(8-iso-PGF2α)等对于高氟造成的氧化应激损伤较为敏感,在儿童早期,未出现任何慢性氟中毒早期临床症状时即出现上述指标的改变。

2)血清血清骨形成蛋白-23BMP-2BMP-3)、骨代谢标志物N-端肽(NTx)水平在病区组学生中均有不同程度改变,出现明显降低。

3 结合患者生活史及血氟血尿水平,可初步诊断燃煤污染型地方性氟中毒;对于存在血清BMP-2BMP-3NTx水平下降的患者,考虑已存在有氟骨症改变。

2. 慢性氟中毒神经系统损伤和病区儿童智力低下的发生机制:

对地氟病较严重的贵州省毕节市七星关区病区8-12学生进行氟斑牙,尿氟及智力进行调查研究。发现非氟病区的儿童有94.3%智商在中等以上,智商低下的仅占2.9%,而地氟病区儿童智力中等以下的占到了40.8%以上,与对照组比较有显著差异,且儿童尿氟含量与智商水平间存在负相关关系,提示高氟暴露体内氟负荷增加会对儿童智力发育产生损伤作用,导致智力缺陷。病区经过改灶降氟等综合治理时间与儿童的智力改变有一定关系。经过较长时间综合治理的病区低年龄组儿童的智商与综合治理时间短的地区儿童比较,智力发育迟缓现象有所改善,且氟斑牙患病率有了显著下降,尿氟含量也有一定下降趋势,提示燃煤型地氟病病区经过一定时间的改炉改灶及健康教育的综合治理对年龄较小的病区儿童慢性氟中毒防治已初见成效。

研究还发现慢性氟中毒成年鼠及其仔代脑组织中胆碱能毒蕈碱受体亚型M1M3受体表达降低,与大鼠及其仔鼠的学习记忆能力降低存在相关关系。慢性氟中毒动物脑组织及体外培养神经细胞中神经递质受体及相关信号转导通路中关键成分在蛋白和基因表达水平有明显的改变,如核转录因子(Nrf2Keap1)、醌氧化还原酶(NQO1)、血红素氧化酶(HO1水平)、p-ERK1/2p-90RSKAGEsRAGE等表达增加,表明氟可通过不同神经信号转导通路的激活来改变下游基因转录活性,从而影响学习记忆能力。

3. 影像学诊断研究:

完成地方性氟骨症影像诊断回顾,包括早期诊断、基本征象、追踪动态观察、分型分度等;进一步确定、细化研究课题内容。如 DR 照片在地氟病影像检查的应用;贵州少数民族氟骨症发病情况调查;氟骨症脊柱影像改变研究等。并根据现场病人氟斑牙程度,选择中-重度氟斑牙患者进行骨关节影像学检查,采用影像医学方法检查地氟病患者骨的影像学改变,提出了骨X 线的早期诊断标准。

X线诊断地方性氟骨症患者需提提取患者一侧肘关节、小腿(包括膝关节)和骨盆的正位X线平片。随着医学影像技术的心事发展,DR数字X线摄影技术能更好显示氟骨症的三大症候群,但是照射方法至关重要。

DR数字X线摄影在地方性氟骨症筛查中的照射方法,该方法按照照射部

位的不同,技术参数分别为:

1)肘关节正位片X线照射管电压6066kVX线管电流量58mAs

2)小腿/膝关节正位片X线照射管电压6270kVX线管电流量812mAs

3)骨盆正位片X线照射管电压7080kVX线管电流量2032mAs

照射条件须根据被检查者身体情况调整,身材矮小者宜选用相对低的照射条件,身材高大者宜选用相对高的条件,以获得可供诊断图像为原则。本方法在临床和地氟病区实地使用表明,它针对地方性氟骨症DR数字X线成像摄片中摄片甲级片率和乙级片率总体有效率高于94.92%,诊断快速、结果准确。适用于地方性氟骨症的临床诊断照片和氟病区地方性氟骨症的筛查。

4. 临床治疗研究:

1 临床外科治疗氟骨症骨关节畸形:

在燃煤污染型地氟病重病区各选取自愿接受关节臵换的氟骨症膝关节损害患者,进行椎管减压术与关节周围截骨矫形术、人工全膝关节臵换术等不同术式,以达到治疗或缓解症状的目的,减轻氟骨症患者的病痛,并进行长期的跟踪随访,判断疗效。积极与氟中毒病区各级医院建立联系,发布免费手术信息,吸纳符合标准的患者。形成氟骨症治疗适宜技术,并通过加强围手术期健康宣教,手术过程的优化方法,由于氟骨症膝关节病,骨赘增生特别多,因此手术过程中首先袪除骨赘松解软组织,再行定位按装器械依次截骨以及术后中药内服与外用预防术后关节粘连,防止出院后关节功能丢失等优化方法加强关节置换术在氟中毒人群中的适应性。

2 氟斑牙治疗:在贵州省少数民族人口较多的燃煤污染型地氟病找出氟斑牙需前美观修复需要及牙体缺损患者功能修复需要的患者。 检查及医患沟通了解病人需要,留下病历记录。联系2 家市级医院口腔科4 台牙科治疗椅,培训多名主治医师开展治疗。选择合适的研究病区及研究点,筛选病例人群进行资料收集,表格制定及人员培训,建立信息系统。

目前针对氟斑牙的美观及牙体缺损主要采用光固化树脂修复和全瓷贴面或者烤瓷冠修复等治疗手段,本课题组经氟斑牙治疗预实验发现三种治疗方法均可以治疗氟斑牙,然而,众多的氟斑牙患者尤其是世居少数民族患者由于受经济条件,牙科就诊恐惧等原因,在部分前牙牙体缺损的情况下行全部前牙区的烤瓷美容修复比例并不高,他们更愿意接受与邻牙及对侧同名牙颜色及形态相符的自然的个性化修复。本项目的特色在于针对贵州隔离的世居少数民族对比三种治疗方法,对氟斑牙的修复效果的较客观的评估数据及效果评价。

5. 燃煤污染型地氟病防控宣传技术的建立

实验室通过现场调研,发现影响燃煤型地氟病综合防治长期持续有效的主要因素,探索有效的燃煤污染型氟中毒防控宣传方案、提出相应对策措施并试行,评价方案的有效性。

实验室组织团队多次进入贵州省六盘水市及毕节市氟病区针对地氟病防治状况开展了定量与定性研究,认为病区现行地氟病防制措施效果不理想,防治知识知晓率、行为转变与保持率均较低,仍需加强改良炉灶并指导正确使用。病区乡对地氟病防制知识的知晓途径较单一,健康教育中有关地氟病的知识在成人中还不普及。因此,仍需加强学生对健康教育的学习及传播,并对居民进行多途径的有关知识宣传。病区居民在防氟过程中的存在诸多实际困难,解决居民的实际困难对防制措施的提高有着重要的作用。根据上述结果,我们在地氟病的健康教育适宜技术方面提出:(1)健康教育应以青少年为主要对象,并采取多种形式针对全人群实施;(2)提高乡镇卫生人员、乡村教师等的宣教能力,促进健康教育的可持续发展。这些措施的实施对贵州少数民族偏远地区氟中毒的防控起到积极的理论和实际意义。

以上研究结果对筛选评价综合治理地方性氟中毒后健康好转的指标有重大借鉴作用。

本研究方向学术带头人为官志忠教授,该团队所获研究结果多次在国际氟研究学术会议作大会专题报告,官志忠教授亦被选为国际氟研究学会副会长。学术骨干包括于燕妮教授、齐晓岚教授、张华教授、王永教授、刘日光教授、韦艳教授等。近年来,地氟病研究方向共获各类科研项目资助30余项,包括科技部支撑计划课题1项、科技部国际合作重大项目1项、国家自然科学基金项目9项。获发表科研论文100余篇,其中SCI收录30余篇;主编专著《燃煤污染型地方性氟中毒》;培养出站博士后1名、研究生30余名(毕业博士生6名、硕士生13名)。

 学校首页 
 首页 
 实验室概况 
 运行管理 
 组织机构 
 科研队伍 
 科学研究 
 人才培养 
 开放服务 
 平台建设 
 学术交流 
 联系我们 

 

贵州医科大学©地方病与少数民族性疾病教育部重点实验室版权所有

地址:贵州省贵阳市北京路9号 邮编:550004 电话:86752814